脱ステロイド、脱保湿、脱プロトピック療法 を行っている佐藤健二先生のブログ
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ヒトでは、表皮細胞において視床下部下垂体副腎系のすべての酵素の存在することが分かっている。尋常性乾癬ではこの働きが少し低下しており、そのことが皮疹発生の一つの原因と考えられる。尋常性乾癬に対してステロイド外用が効果のあることはこの事で説明できるという。
表皮の糖質コルチコイド受容体遺伝子を潰した(ノックアウト)ネズミの副腎を除去し、皮膚に炎症を起こす。皮膚だけを取り出しコルチコステロン(人の場合はコルチゾールに当たる)の産生を調べると大量に産生されることが分かった。皮膚に炎症が起こると、皮膚だけで抗炎症ステロイドを産生することができることを示している。この事は人では皮膚に炎症が起こると皮膚だけでコルチゾールを産生することができることを示唆する。
人においてこの皮膚だけでの視床下部下垂体副腎系の酵素系が外用ステロイドによって抑制されるなら、皮膚だけでの「副腎不全」が起こる可能性がある。長期間ステロイド外用しても全身的な視床下部下垂体副腎系の抑制は起こらないが、外用していた皮膚では激しい炎症が生じる。この現象を日本皮膚科学会のガイドラインでは、長期にステロイドを外用していたアトピー性皮膚炎患者がステロイド外用治療を中止すると生じてくる症状をアトピー性皮膚炎の悪化と考えている。しかし、長期にステロイドを使用した患者が共通して訴えることの一つは、治療しているうちにステロイドが効かなくなる、だから医師は仕方なく強いステロイドを使うよう指示する。もう一つは、ステロイドの外用を中止すると激しい症状が出てくるので止めることができない。この訴えの内容を、皮膚だけでの「副腎不全」から起こってくる症状であると考えると非常に納得しやすい。
アトピー性皮膚炎患者の皮膚でもコルチゾール産生は減っているのでステロイド外用の根拠になるとのことであるが、現に行われている長期にわたるステロイド外用が皮膚での視床下部下垂体副腎系の酵素系の働きにどのような影響を与えるかを検討したうえでステロイド外用の有用性を考えてもらいたいものである。

文献
Hannan R et al. Dysfunctional skin-derived glucocorticoid synthesis is a pathogenic mechanism of psoriasis, J Invest Dermatol 2017; 137: 1630-37.
Slominski AT at al. Cutaneous glucocorticoidogenesis and cortisol signaling are defective in psoriasis, J Invest Dermatol 2017; 137: 1609-11

皆様、アトピー性皮膚炎に対する新しい治療薬が期待されていますが、その一つであるデュピルマブについて検討してみました。ご一読ください。

デュピルマブはIL-4受容体αに対する抗体で、IL-4とIL-13の作用伝達を阻害する。この働きのため、アトピー性皮膚炎の湿疹は16週間後に「消える」と「ほとんど消える」になるのが4割近くにもなり、プラセボの約1割に比べて非常に良くなると宣伝されている。治験対象者は18歳以上の大人のアトピー性皮膚炎患者で、治療が旨く行かず症状が中等症あるいは重症のアトピー性皮膚炎患者である。この4割の人は、観察者の全体的な評価(IGA)で「皮疹が消えた」か「皮疹がほとんど消えた」であり、かつ重症度スコア(0から4まであり)2ポイント以上低下していた、という。
しかし、良く調べてみると、治験に入る前にそれまでの影響をなくすために35日間の無治療期間を設けているのであるが、これから治験を始めるという基準日から、4週間以内に免疫抑制剤や光線治療が必要と考えられる患者と1週間以内に外用ステロイドやプロトピックを使用した患者を除外している。このことはそれまでの治療を中止した後に強い症状の出た患者を除外していることになる。だから、対象患者は中等症と重症患者ではあるが、その中の相対的に軽症患者を選んで治験をしたことになる。私の考え方からすれば「それまでの治療を中止した後に強い症状の出た患者」とは、ステロイドやプロトピックからの離脱症状の重い患者である。今までの経験では、このような患者を除いた患者群は保湿もしない場合は早期に改善することが多い。
デュピルマブの治験中は1日2回保湿をしている。治験の途中で悪化すれば、ステロイドやプロトピック等の外用剤の使用は許可されている。治験終了時の16週時点での使用件数は、デュピルマブ群で2割に達しているが、プラセボ群では約5割である。この違いはデュピルマブ群の効果と言えるのであろう。しかし、4割の患者で良好な成績が出たという主張をもう少し詳しく見ていこう。
自覚症状と皮疹でスコア化するEASIテストでは初めの4週間で50%ほどの改善がみられるが、それを過ぎると急速に改善速度が減少し、12週頃からは70%以上改善せずその状態を維持するように見える。この間にプラセボ群では30~35%程の改善を示し、同じく12週を過ぎると改善傾向が止まるように見える。
シュピルマブ治療の観察者の全体的な評価と我々の成績を比較してみよう。我々の6ヵ月ステロイドを使用しない治療成績で、同じように全体評価をしてみると、最重症(4)、重症(3)から軽症(1)あるいは治癒(0)に変化した比率を計算してみると、13歳以上で6ヶ月後の調査ではあるが、最重症は65人中19人(29%)、重症は24人中4人(17%)となり、合計では89人中23人(26%)となっている。デュピルマブ群では、36~38%がIGAスコアが4、3から1あるいは0に改善している。偽薬群では8~10%が同じ改善を示している。私達が行ったステロイドやプロトピックを全く使用しない治療で最重症と重症の中の重症群を除いていない治療成績が、ステロイドやプロトピックの助けを借りながら最重症と重症の中の重症群を除いたデュピルマブの治療成績に少し劣るだけの成績を示しており、半数の治験者においてステロイドとプロトピックの助けを借りながらの偽薬群の治療成績の3倍弱改善している。我々の行っているステロイドやプロトピックを使用しない治療成績は大変優れていると言える。
デュピルマブの長期使用の効果と安全性については今後の検討が必要な段階です。
デュピルマブは生物学的製剤であり、高額になる見通しである。例えば、尋常性乾癬等に使用される生物学的製剤では薬剤費が月に15万円ほどになる。これと同程度の薬価になると考えられているので、患者負担3割は月に5万円ほどになる。この事から、治療の第一選択薬にはならないようであるが、製薬会社の要望で規制は甘くなるであろう。デュピルマブはほとんど中止できない治療のようであるので、いつまでも使い続ける必要がありそうである。税金から医療費として高いお金を製薬企業に回すのではなく、日本皮膚科学会は安いそして確実なステロイドやプロトピックを使わない治療を拡めていくべきであると考える。

皆様

今朝の毎日新聞に、6か月調査を載せていただきました。

https://mainichi.jp/articles/20170408/ddm/013/040/017000c

佐藤小児科   佐藤美津子

ステロイド治療側にも一定の配慮はされていますが、大きい紙面で全国版なので、患者さんたちに読んでいただけたらうれしいと思っています。

 ついこの間まではIL-17がアトピー性皮膚炎にとって大切なサイトカインと言われていました。今はIL-31です。おそらくそのうちにIL-〇〇が重要ですという話が出てくるでしょう。痒みについての一断面を示しているとは思いますが、アトピー性皮膚炎全体を説明できる研究ではありません。
 アトピー性皮膚炎を説明しようとすれば、多くの赤ちゃんが発症後2年ほどで自然治癒することを説明できる実験が必要でしょう。アトピー性皮膚炎が発症する、あるいは悪化する原因はこれだという研究ではなくて、こういうメカニズムで自然に治るということを示す研究があればそれは本当のアトピー性皮膚炎の研究として検討の意味のあるものでしょう。
 ネズミでは皮疹の悪化は起こっても、自然に治癒するネズミは今まで発見されていません。だから、人間のアトピー性皮膚炎とネズミの湿疹とを同じものとして研究することは研究の方向性としては正しくないと考えます。
 今後も、これでかゆみが起こる、これで湿疹が起こるという実験はいくらでも出てくるでしょう。しかし、人間のアトピー性皮膚炎は自然に治るのだということを示す実験であるかどうかがその実験が本当に価値のある実験であるかどうかを分けることになると思います。この点を注意して評価してみてください。

 アトピー性皮膚炎モデルマウスでワセリンを外用するとアトピー性皮膚炎が予防できるというニュースがでました。簡単に要約しますと、JAK1という蛋白質の異常でマウスの皮膚が痒くなり皮膚炎を起こすようになる、ワセリンを塗ったら皮膚炎の発症を遅らすことができる、だからヒトではワセリンを塗っておればアトピーを予防できる可能性がある、という内容です。
 この実験で確実に言えることは、JAK1という蛋白の異常でマウスの皮膚のバリア機構が低下し皮膚炎を起こすということです。しかし、そこから先は注意して話を聞く必要があります。
 まず次の表を見てください
                マウス         ヒト
皮膚炎発症率       100%         20%
ある時期に治癒      不明(恐らく無し)   2歳で相当数治癒

この表を見るだけで、作られたマウス(Spade マウスと命名されています)の皮膚炎がヒトのアトピー性皮膚炎とかなり違うものであることがわかります(これまでも幾つかのアトピー性皮膚炎モデルマウスが作られましたが同じ欠点があります)。だから、このマウスの皮膚炎をヒトのアトピー性皮膚炎と同じものと考えて種々の考察をすることは危険を伴います。ヒトのアトピー性皮膚炎と同じものでないことは発表した人々も知っています。発表した論文の題を見ると次のようになっています。
Hyperactivation of JAK1 tyrosine kinase induces stepwise progressive pruritic dermatitis.
最後の2単語「pruritic dermatitis」は「瘙痒性皮膚炎」であって「アトピー性皮膚炎」ではありません。
 ワセリンを塗ったら皮膚炎が予防できるという話を検討してみましょう。ワセリンを塗らなかったマウスでは、出生後7週で皮膚炎発症が始まり9週で100%のマウスに皮膚炎が発症し12週まで減少せず続いています。一方、ワセリンを塗ったマウスでは9週から発症が始まり12週で60%のマウスに皮膚炎が発症しています。図には12週までの結果しか出ていません。ワセリンを塗らないマウスでは皮膚炎発症が100%に達するまでに2週間しか要しませんでしたが(1週間で50%)、外用したマウスでは3週間で60%発症していますので(1週間で20%)、あと2週間ほどあれば100%発症する勢いです。マウスの寿命は約2年(104週)ですので、この後の実験をしなかったとは考えにくいです。恐らく実験はこの後も続けられており、14-15週頃にはワセリンを外用したマウスでも全例皮膚炎を発症したのだと推測ます。そしてそのことは論文には出したくなかったのでしょう。だから、発症を遅らすことはできても、発症させないことすなわち予防することはできなかったことになると思います。
 なお、この実験で重要なことの一つは、JAK1蛋白異常で生じてくる皮膚炎を起こす要素が皮膚組織にあり、免疫系にないことがあります。このことは、ヒトでJAK1蛋白異常があり皮膚炎が起こる場合には免疫アレルギーが関与しないことを意味しています。JAK1蛋白異常がヒトのアトピー性皮膚炎と関係があるなら、アトピー性皮膚炎のアレルギー説は更に後退することになるでしょう。